Глимфатическая система: как чистить мозг?

Наш мозг метаболически очень активен, но удивительно, что одну из его систем очистки открыли только в 2012 году. Как так получилось? Дело в том, что она очень функциональна и образуется только во время фазы глубокого сна. Поэтому изучение мозга бодрствующих животных или посмертное изучение мозга упускало ее из виду. Эту систему очистки назвали глимфатическая система, от глия – это глиальные клетки, образующие этот ликворный канал. Открытие произошло в 2012 году под руководством Майкен Недергаард с помощью 2-фотонной микроскопии in vivo. 

Как работает глимфатическая система?

Ночью в фазу глубоко сна глиальные клетки сжимаются на 60% в размере и между ними образуются глимфатические каналы. Пульсация артерий помогает перекачивать жидкость из периартериального пространства к перивенозному, отводя жидкость из пространства Вирхова-Робена. Помогает этому формирование астроглиальных муфт на венулах в мозге. Более половины поверхности муфт занимают каналы, образованные аквапоринами 4. Итак, ликвор просачивается между тканями мозга, омывает клетки и выводится глимфатической системой. Глимфатическая система как бы окружает кровеносные сосуды и образует каналы к ним. 

Периваскулярные пространства в мозге – это щелеподобные образования в сосудах мозга, между стенкой сосуда (эндотелием) и концевыми ножками астроцитов. Колебания артериального давления создают волны давления, которые обеспечивают ток с субарахноидального пространства в периваскулярное и обратно. Очень важно, что эти пространства регулируют миграцию иммунных клеток, что может быть важно в случае, скажем шизофрении. 

Сон и очистка мозга.

Исследование показывает, что достаточное количество глубокого сна — наилучшее условие для функционирования глимфатической системы. Глимфатическая система в 10 раз более активна в медленном сне, чем в часы бодрствования. При этом нарушения сна увеличивают риск Альцгеймера и других болезней мозга, включая шизофрению. При этом при артериальной гипертензии и диабете сон заметно ухудшается. 

Важно отметить, что снотворные не поддерживают нормальную структуру сна и могут провоцировать пониженную глимфатическую активность. Ученые обнаружили, что даже одна ночь без сна заметно повышает концентрацию бета-амилоида в ликворе, а больше всего его обнаруживается в гиппокампе. Стоит отметить, что для дефицита сна характерен кумулятивные эффект. Т.е. если вы пропустили весь ночной сон, то на следующую ночь поспите всего на 3 часа дольше, т.е. 4 часа очистки мозга уйдут в постоянный дефицит. 

Альцгеймер и другие болезни.

Бета-амилоид в норме образуется в головном мозге и играет защитную роль. Ученые установили, что глимфатическая система удаляет более половины всего количества бета-амилоида в головном мозге. Накопление бета-амилоида отражает дисбаланс между процессами его продукции и вывода (клиренса). Стоит отметить, что скорость агрегации бета-амилоида не связана с развитием когнитивных нарушений. Уровень бета-амилоида в ликворе в шесть раз выше, чем в плазме крови. Можно замедлить образование, но, возможно, более надежный способ – усилить выведение! Исследования показывают, что даже уменьшение количества бета-амилоида в крови замедляет на 50-75% прогрессирование болезни, ведь большая часть бета-амилоида связана с альбумином и циркулирует в плазме. 

Снижают эффективность работы глимфатической системы артериальная гипертония (работа вышла месяц назад) и сахарный диабет, повреждая кровеносные сосуды. Так, у крыс-диабетиков очистка гиппокампа в 3 раза медленнее, чем в контрольной группе. Эксперименты показывают прямую связь эффективности работы глимфатической системы и когнитивных способностей. Чем хуже глимфатическая система, тем хуже крыса решает задания и проходит тесты на память и ориентировку. 

Пульсовая волна обеспечивает продвижение содержимого каналов вплоть до лимфатической системы. Здесь очень важно диастолическое давление, его повышение может блокировать выведение. Важно, что именно ночное артериальное давление более важно в отношении прогноза, чем дневное. Если давление ночью снижается слабо («non-dipper») или вовсе не снижается, то риск осложнений будет намного выше. 

Очень любопытным является сходство глаукомы и Альцгеймера, когда при нарушениях оттока жидкости там и там увеличивается уровень амилоида и развивается схожая картина гибели нейронов, но это отдельная история. 

Продырявленная пластинка. 

Среди разных отделов мозга преобладают разные системы отведения отходов. Если взять древний старый мозг, то он тесно связан с обонятельной системой и имеет отведение жидкости через решетчатую кость. Исследования показывают, что если целиком заблокировать отток, то давление ликвора возрастает почти в 2 раза!

Как это работает? В решетчатой кости различают решетчатая пластинка (lamina cribrosa), которая хорошо различима со стороны мозговой поверхности черепа, имеет около 20 мелких решетчатых отверстий, содержащих ветви обонятельного нерва. Жидкость отводится через периневральное пространство обонятельных нервов, затем в подслизистый слой обонятельного эпителия и далее по обширной сети лимфатических сосудов носовой полости. 

При старении количество отверстий в обонятельном нерве уменьшается, потеря обоняния часто предшествует нейродегенеративных заболеваниям. При болезни Альцгеймера количество отверстий в продырявленной пластинке решетчатой кости резко уменьшено. Компания Leucadia Therapeutics предлаегает пробивать отверстия в продырявленной пластинке и устанавливать там специальные фильтры (система Arethusta). Насколько я знаю, уже сейчас в Азии можно провести такую несложную операцию, почти как у стоматолога). 

Заключение.

1. Количество сна и особенно медленного сна (NREM (сокр. от nonrapid eye movement sleep) критически важно для очистки мозга. При этом дефицит сна имеет кумулятивный характер. Спите на боку, так лучше работает глимфатическая система. Увеличить медленный сон можно: раньше ложитесь, больше тренируйтесь, меньше кофеина, ниже температура и т.п. 

2. Здоровье сосудов. Все, что повреждает сосуды, ухудшает работу глимфатической системы. От гликированного гемоглобина, дислипидемий, КИМ, гомоцистеина и т.п.

3. Артериальное давление. Ночное снижение давления, особенно снижение диастолического важно для поддержания работы глимфатической системы. 

4. Ухудшается обоняние? Это опасно. С возрастом избыточная оссификация может блокировать отток ликвора и сейчас есть простые способы восстановления дренажа.

Литература. 

A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med. 2012 Aug 15; 4(147):147ra111

McKinnon S. J. Glaucoma: ocular Alzheimer's disease? Frontiers in Bioscience. 2003;8:s1140–s1156. doi: 10.2741/1172.

Clin Neurol Neurosurg. 2008 Jul;110(7):753-4. doi: 10.1016/j.clineuro.2008.05.019. Epub 2008 Jul 7.An abnormal high trans-lamina cribrosa pressure difference: a missing link between Alzheimer's disease and glaucoma?

Impairment of the glymphatic system after diabetes 21, 2016

Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ПСИХОЛОГИИ № 2, 2018

Anatomical basis and physiological role of cerebrospinal fluid transport through the murine cribriform plate eLife 2019;8:e44278 DOI: 10.7554/eLife.44278

A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid βScience Translational Medicine 15 Aug 2012:

Impaired Glymphatic Transport in Spontaneously Hypertensive Rats Journal of Neuroscience 7 August 2019, 39 (32) 6365-6377;

Neuropathol Appl Neurobiol. 2005 Dec;31(6):632-40.Subarachnoid injection of Microfil reveals connections between cerebrospinal fluid and nasal lymphatics in the non-human primate.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Jun;282(6):R1593-9.Blocking cerebrospinal fluid absorption through the cribriform plate increases resting intracranial pressure.

Mean postobstruction steady-state pressures (18.0 +/- 3.8 cmH(2)O) were approximately double the preobstruction values (9.2 +/- 0.9 cmH(2)O). These data support the concept that the olfactory pathway represents a major site for CSF drainage.

Front. Neuroanat., 07 November 2017 | https://doi.org/10.3389/fnana.2017.00101The Paravascular Pathway for Brain Waste Clearance: Current Understanding, Significance and Controversy