Обогащенная среда, дофамин и BDNF: противоопухолевой действие.

Обогащенная среда, дофамин и BDNF: противоопухолевой действие. Недавно я читал открытую лекцию про стресс для пациентского общества онкопациент.by. Глядя на аудиторию, я видел активность, социальную взаимоподдержку, обсуждение различных инструментов и способов действия…да это же и есть обогащенная среда! 

Обогащенная среда – это отличный противораковый инструмент, повышающий уровни дофамина и нейротрофического фактора, что заметно увеличивает шансы успешного лечения. 

В сегодняшней статье на примере современных публикаций я хочу рассмотреть влияние центральных мозговых факторов, таких как дофамин и BDNF нейротрофический фактор мозга на профилактику и замедление роста многих раковых заболеваний, а также возможные механизмы этого эффекта. 

Обогащенная среда, нейропластичность и опухоли. 

В последние годы активно выходят статьи, посвященные действию некоторых мозговых факторов на рост опухолей. Так, установлено, что обогащенная среда, также как и прямое введение BDNF подавляют рост опухолей. Кроме этого, прямая стимуляция вентральной области покрышки мозга (VTA, дофаминовая зона) также снижает рост опухолей. 

Несмотря на разные молекулы, от дофамина до лептина, это все звенья одной цепи. Так, сигналом для выброса BDNF служит активация дофаминовых рецепторов D1. Подробнее про тесную связь BDNF и дофамина здесь.  Подробнее про связь лептина и дофамина по ссылке. Обратите внимание, что лептин  повышен при лептинорезистентности и часто при избыточном весе, в современных лабораториях вы легко можете сдать на него анализ. 

Обогащенная среда – это такая среда, где существует возможность спонтанного поискового поведения, большое разнообразие средств удовлетворения базовых потребностей, активная социальная поддержка и возможность всячески себя занимать, развлекать и исследовать. У мышей в обогащенной среде практически не развивались опухоли. Даже при введение раковых культур, даже у генетически предрасположенных мышей, даже у мышей с ранними признаками роста опухоли, но потом перемещенных в обогащенную среду – везде был положительный эффект. 

Из изученных моделей раков, обогащенная среда достоверно эффективна при меланоме, раке легких, раке поджелудочной железы, раке груди, раке прямой кишки, раке груди. 

Изучение обогащенной среды при глиоме показало, что она снижает рост опухолей, повышает выживаемость, повышает активацию клеток иммунной системы макрофагов и противоопухолевых NK-лимфоцитов. Любопытно, что эти эффекты обогащенной среды воспроизводились прямым введением в мозг IL-15 или BDNF (Nat Commun. 2015 Mar 30;6:6623. doi: 10.1038/ncomms7623. Enriched environment reduces glioma growth through immune and non-immune mechanisms in mice.) 

Любопытно, что действие обогащенной среды комплексное и не сводится только в одному из ее факторов. Так, изолированная физическая активность хоть и улучшала общее состояние, но незначительно влияла на рост опухолей. Также отдельно взятая социальная активность или отдельно развлечения не имели заметный эффект: EE enriched environment (inanimate stimulation, social stimulation or physical exercise) was not profound enough to achieve comparative anti-tumor effects as EE. Таким образом, противораковый эффект есть только у обогащенной среды в целом, ну или при прямом введении BDFN в гипоталамус. 

Лептиновый механизм. 

Ученые изучили влияние обогащенной среды в связи с нейротрофическим фактором и лептином. ( Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. (Cao L, Liu X, Lin EJ, Wang C, Choi EY, Riban V, Lin B, During MJ Cell. 2010 Jul 9; 142(1):52-64.) 

Мыши в обогащенной среде демонстрировали сниженную скорость роста опухолей и даже ремиссии. Обогащенная среда демонстрировала усиленное выделение BDNF в гипоталамусе. Усиление выработки BDNF в гипоталамусе снижает выработку лептина в адипоцитах через усиление симпатоадреналовой β-адренергической передачи. А затем, снижение уровня лептина и оказывало антираковый эффект.  Отметим, что лептину у меня посвящен большой цикл публикаций, советую с ним ознакомится. 

Дофаминовый механизм. 

Симпатическая вегетативная система может активно стимулировать работу иммунитета. При хроническом стрессе симпатическая система работает с нарушениями. На моделях двух видов рака, легких и меланома (Lewis lung carcinoma (LLC) and B16 melanoma) стимуляция дофаминовых отделов мозга привела к уменьшению размеров опухоли. Эффект был опосредован через симпатическую систему, при ее блокаде ничего не происходило (важно для тех, кто принимает бета-блокаторы). Исследователи предложили ряд эффектов, основным они считают действие через миелоидные клетки-супрессоры из красного костного мозга myeloid derived suppressor cells (MDSCs). Эти клетки в условиях хронического стресса и воспаления способствуют усилению роста опухолей, подавляя активность Т-лимфоцитов. 

Прямая стимуляция дофаминовых отделов мозга повышает способность справляться с бактериальными инфекциями. Прямая стимуляция дофаминовых отделов улучшает исходы при раковых заболеваниях. С другой стороны, стимуляция дофаминовых отделов усиливает концентрацию эффекторных активных иммунных противоопухолевых клеток, таких как CD8 T cells и NK cells, которые напрямик атакуют опухоли.  (Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system Nature Communicationsvolume 9, Article number: 2723 (2018) 

Митохондриальные основы действия обогащенной среды. 

В одном из исследований ученые сфокусировались на генетических аспектах действия обогащенной среды при раке. (Sci Rep. 2015 Jan 19;5:7856. doi: 10.1038/srep07856. Enriched environment inhibits mouse pancreatic cancer growth and down-regulates the expression of mitochondria-related genes in cancer cells). Ученые обнаружили, что обогащенная среда значительно снижала размеры рака поджелудочный железы в разных моделях от 41 до 53%, это очень много. Они установили, что самые заметные изменения происходят на уровне митохондрий! 

Про значимость работы митохондрий мы уже с вами писали. Это важно, так как обогащенная среда работает как раз-таки через изменение активности митохондриальных генов. Обогащенная среда через дофаминово-BDNF-лептиновый механизм снижает эффективность работы митохондрий в раковых клетках и они останавливают рост и погибают. Точный механизм пока еще не изучен. 

Так, активность практически всех митохондриальных генов была чуть снижена! Долгосрочные изменения затронули активность ферментов цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования в условиях обогащенной среды. Авторы считают, что снижение эффективности работы митохондрий с опухолевых клетках и привело к гибели и уменьшению опухолей. Установлено, что повышена актвиность Postn, Anxa1, Krt8, and Col6a3) и снижена активность 8 митохондриальных генов: Uqcrc1, Ucp1, Idh3b, Pdha1, Suclg1, Hk2, Acaa2, and Sdha в опухолевых клетках. 

Разберемся в терминах, «генетический» vs «метаболический» рак. 

В современной медицине есть два глобальных взгляда на происхождение рака, назовем их условно генетический и метаболический. В «генетическом» подходе первичным признается случайное повреждение ДНК, которое каскадно запускает онкологический процесс. Это повреждение включает онкогены, которые и разгоняют процесс. В «метаболическом» подходе первичным является повреждение митохондрий, при котором создается ситуация, когда повреждена дыхательная способность клетки и ее способность к репарации ДНК. 

Такая ситуация провоцирует генетические дефекты и чем дольше она существует, тем сильнее это повреждение. Повреждения митохондрий и окслительного фосфорилирования запускают процессы гликолиза которые уже в свою очередь провоцируют рост клеток и повреждения ДНК. Подробно этот подход описан здесь: Carcinogenesis. 2014 Mar; 35(3): 515–527. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. 

Заключение. 

1. Изменение диеты, связанное со снижением уровня лептина, снижает риски и рост опухолей. Снизить лептин можно разными способами, от снижения гликемической нагрузки, снижения калоража, снижения частоты питания, сужением пищевого окна, периодическим голоданием и низкоуглеводной диетой. Но экстремальный голод не будет полезен, важно поддерживать правильное соотношение лептин-адипонектин. Адипонектин обладает полезным защитным действием. К сожалению, в наших лабораториях редко делают адипонектин. 

2. Обогащенная среда заметно замедляет рост опухолевых заболеваний. При онкологическом диагнозе важно не самоизолировать себя, а усилить активность, от социальной до физической. 

3. Обогащенная среда действует терапевтически, только взятая целиком: это любопытство, интерес, поисковая активность, наличие доступных разнообразных ресурсов, социальная поддержка и физическая активность. Отдельно взятые компоненты не эффективны в отношении замедления рака. 

4. Механизм действия обогащенной среды – на уровне митохондрий. Другие подходы, влияющие на митохондрии, возможно будут усиливать или модулировать действие обогащенной среды (от закаливания до низкоуглеводные диет и т.п.) 

5. Избыточная стимуляция дофамином вряд ли сработает, так как это может снизить чувствительность рецепторов. 

6. Больше полезного вы можете узнать на курсе «Здоровый дофамин»: нейропластичность, дофамин и т.п. и «Здоровое питание». 

Литература. 

Effects of enriched environment on COX-2, leptin and eicosanoids in a mouse model of breast cancer. Nachat-Kappes R, Pinel A, Combe K, Lamas B, Farges MC, Rossary A, Goncalves-Mendes N, Caldefie-Chezet F, Vasson MP, Basu S 

PLoS One. 2012; 7(12):e51525. 

Immunotherapy (Los Angel). 2016 Sep;2(3). pii: e104. doi: 10.4172/2471-9552.1000e104. Epub 2016 Jul 11. Anticancer Molecules in Brain: Implication for Novel Strategy for Cancer Immunotherapy. 

Oncotarget. 2016 Dec 27;7(52):85975-85986. doi: 10.18632/oncotarget.13291. Depression induces poor prognosis associates with the down-regulation brain derived neurotrophic factor of serum in advanced small cell lung cancer.