Ген APOE ε4: как избежать болезни Альцгеймера.

Сегодня я расскажу вам про один очень интересный и важный ген алипопротеина Е, точнее про его форму APOE ε4. Он есть у каждого четвертого человека. Эта история начнется 200 тысяч лет назад с момента когда наши предки покинули леса и вышли в саванну до настоящих угроз, которые есть у носителей этого гена, меня в том числе. Носительство APOE ε4 ускоряет нейродегенерацию и старение кровеносных сосудов. В целом для моего генотипа E4/E4 установлено десятикратное увеличение риска Альцгеймера и увеличение риска сердечно-сосудистых болезней на 40%. Болезнь Альгеймера - это страшный диагноз, разрушающий личность. Ее частота растет, но на настоящий момент нет препаратов для ее лечения. В настоящее время Управление по продуктам и лекарством США (FDA) не рекомендует скрининговое обследование здоровых людей на вариант эпсилон-4 аполипопротеина Е (ApoE ε4) — маркера предрасположенности к болезни Альцгеймера. Основанием для этого послужило отсутствие данных об обратимости вызванных заболеванием нарушений. %. К счастью, существуют простые способы предотвратить развитие этой болезни. Поэтому я расскажу про эволюцию этого гена и про несколько простых способов профилактики болезни Альцгеймера.

Ген APOE ε4: как избежать болезни Альцгеймера.

Что это за ген?

АpoE (аполипопротеин Е) — это белок, который входит в состав различных классов липопротеинов плазмы. АpoE играет важнейшую роль в метаболизме, транспорте и регуляции уровня холестерина и триглицеридов. В составе липопротеинов, содержащих высокие уровни триглицеридов, таких, как липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и хиломикроны, apoE выполняет функцию лиганда, обеспечивающего их эффективное связывание с рецепторами и захват клетками печени, в результате чего достигается удаление избытка триглицеридов из плазмы. Исследования показали, что в мозге также существует ароЕ — опосредованный механизм транспорта и поддержания гомеостаза жиров. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) циркулируют ароЕ-содержащие липопротеиды, а клетки мозга также экспрессируют ароЕ — ЛПНП рецепторы. 

У людей существует три основных варианта этого гена: APOE- ε2, APOE- ε3, APOE- ε4. Сдав анализ только на этот ген или пройдя программу вроде 23andme, вы можете установить свой вариант. У меня оказалось носительство APOE- ε4, к счастью гетерозиготное (вариант APOE- ε4 \ APOE- ε3), такой есть у каждого четвертого человека. Поэтому мне интересно, что можно предпринять, чтобы снизить индивидуальные риски. 

Почему этот ген важен?

АпоЕ – это хорошо изученный ген, для отдельных мутаций которого доказана связь с рядом серьезных проблем, самая существенная из которых – это болезнь Альцгеймера. Кроме этого, этот вариант существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Риски развития Альцгеймера обозначены в таблице для каждого генетического варианта. Наличие APOE ε4 аллеля не обеспечивает обязательного развития БА; предполагается, что существуют дополнительные факторы, модулирующие влияние APOE ε4 аллеля на развитие болезни Альцгеймера, такие как вклад других генов восприимчивости и факторов окружающей среды.

В ходе крупного генетического исследования было обнаружено, что у носителей аллели ApoE4, наиболее сильно связанной с риском болезни Альцгеймера, некоторые вариации гена GAB2 влияют на риск заболевания. Один из обнаруженных однонуклеотидных полиморфизмов гена GAB2, rs2373115, показал увеличение риска заболевания у носителей ApoE4 в 4 раза. К счастью, у меня этот маркер отрицательный.

Кроме возраста, ген APOE- ε4 незримо влияет на нас, но это влияние пока трудно научно оценить. Тем не менее, мы можем уверенно сказать, что у детей носителей APOE- ε4 развитие головного мозга отличалось от развития тех, в чьем геноме он отсутствовал. Это сказывалось главным образом на размере и структурной организации гиппокампа, области головного мозга, отвечающей за память. Дети младше 8 лет, в геноме которых был выявлен аллель APOE- ε4, показали худшие результаты в когнитивных тестах, чем их ровесники, в чьем геноме этот аллель отсутствовал. Среди детей более старшего возраста выявить различия не удалось. 

Также присутствие аллеля APOE e4 увеличивает склонность к увеличению общего уровня холестерина, по сравнению с носителями APOE e3. Это влияет на риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Подчеркну, что существуют гендерные различия скорости прогрессирования умеренных когнитивных расстройств в болезнь Альцгеймера: у женщин она развивается в 2 раза быстрее. Важно подчеркнуть, что неблагоприятное влияние женского пола было выше вне зависимости от наличия гена риска болезни Альцгеймера [APOE ε4], хотя у носительниц этого гена когнитивное снижение было особенно быстрым.

Эволюция гена APOE- ε4 

Давным-давно наши предки имели только одну разновидность гена APOE - APOE e4. Некоторые исследователи считают, что APOE e4 связан с «жадными генами» и способствует накоплению жира, это связано с изменением доступности пищевых источников в те времена. Также изучается способность APOE e4 усиливать воспаление, что связывают с приспособлением к жизни в среде со множеством разнообразных инфекций. Воспалительная гипотеза. Так носители APOE ε4 имеют значительно более выраженный воспалительный ответ. 

В животных моделях, TR-apoE4 моноциты мышей выделяют больше воспалительных цитокинов (IL-6, IFN, NO, TNFα). Установлено, что носители APOE ε4 имеют преимущество при заболевании малярией. При заболевании гепатитом С, носители APOE ε4 имеют меньшие фибротические повреждения печени. Также носители APOE ε4 намного легче переносят кишечные инфекции. Так что носителем APOE ε4 эволюционно быть только в Африке, но не за ее пределами. Неудивительно, что для африканских популяций носительство APOE ε4 не связано в увеличением риска развития Альгеймера. Например, некоторые жители Нигерии не проявляют взаимосвязи между количеством APOEε4 и возрастом манифестации Альцгеймера, что наблюдается у всех других народов мира.

В ранней истории предки людей жили в лесах и имели низкий уровень физической активности. Когда леса отступили, наши предки стали жить в саваннах (2 миллиона лет назад time a), тогда же произошла потеря волосяного покрова. Это вызвало увеличение количества меланина и снижение выработки витамина Д. Вот именно в этот момент времени сформировался APOE e4 аллель, который существенно усиливает всасывание витамина Д. Напомню, что этот аллель уникален и характерен только для человека. Также жизнь в саванне была связана с существенным увеличением физической активности. Последовавшее за этим увеличение продолжительности жизни способствовало появлению и отбору менее вредных APOE мутаций (е2 и е4 time b). Есть теории, которые связывают возникновение аллелей APOE ε2 и APOE ε3 с лучшей неропластичностью, по сравнению с предковой формой APOE ε4. Эти мутации соотносятся с возникновением сложной символической культуры. Сплошная синяя линия показывает изменение продолжительности жизни древних людей (пунктир – альтернативные расчеты).

Heubbe et al. установили, что APOE e4 связан с усиленным кишечным всасыванием и почечной реабсорбций витамина Д. В животных моделях носители APOE e4 показывают намного более высокие уровни витамина Д, чем APOE e2 и APOE e3. Все, что влияет на уровень витамина Д, существенно подвергается селекции, так как этот витамин-гормон влияет на множество жизненно важных функций.

Жить на открытой территории с волосяным покровом затруднительно из-за проблем с терморегуляцией. И нашим предками пришлось сбросить волосы и стать «голыми обезьянами».)) Однако здесь возникает новая проблема, связанная с ультрафиолетом. Дело даже не в фотостарении и увеличении риска рака кожи (до этого не доживали), а в УФ-распаде фолатов. Фолиевая кислота играет очень важную роль во многих жизненных процессах, от работы мозга до репродуктивного цикла. 

Из избыток ультрафиолета очень сильно разрушает фолаты, даже в кровеносных сосудах. Поэтому отбор начал способствовать усилению синтеза меланина. Так что в солнечной Африке людям гарантировано большое количество витамина D, но есть опасность потерять фолиевую кислоту из-за высокого уровня ультрафиолетового излучения. Из-за этой опасности их кожа содержит много меланина - пигмента, который препятствует проникновению ультрафиолетового излучения глубоко под кожу.

Меланин защищает кожу, но меланизация снижает образование витамина Д. Поэтому изначальная форма APOE e4 и сформировалась в условиях усиления пигментации для увеличения абсорбции витамина Д. Африканцы могут себе позволить иметь тёмную кожу и при этом вырабатывать в организме достаточно и витамина D, и фолиевой кислоты. 

Последующие миграции в Азию и Европу, привели к снижению УФ нагрузки и снижению пигментации кожи. При одинаковой нагрузке, светлая кожа производит больше витамина Д, чем темная. На широтах, где живём мы, витамин D становится настоящей проблемой. Чтобы вырабатывать достаточно витамина D, приходится иметь светлую кожу. Мы видим так мало солнца и ультрафиолета, так что проблема потери фолиевой кислоты перед нами не стоит. Поэтому естественный отбор, связанный с витамином Д ослаб и в это время появились в популяции формы APOE e2 и APOE e3.

Установлена связь между уровнем физической активности, эволюцией алипопротеина APOE e4 и продолжительностью человеческой жизни. Линия показывает изменения в продолжительности жизни, отражающие физическое и когнитивное здоровье (А), окружающую среду (В) и эволюцию APOE у наших предков. 

Что делать носителям APOE- ε4 для снижения риска?

1. Пожизненая физическая активность.

Первый носители APOE- ε4 слезая с деревьев в исчезающих лесах, чтобы выжить, вынуждены были много двигаться в саванне. Носителям APOE- ε4 нужно движение, чтобы выжить и нужно сильнее, чем всем остальным людям Современные исследования подчеркивают особую важность физической аэробной активности на здоровье мозга, так и на все тело в целом, особенно это касается носителей APOE e4. Достаточный уровень физической активности практически полностью защищает от негативного действия этого гена и деменции.

Научные исследование свидетельствуют о том, что физическая активность очень важна, но для носителей APOE e4 она невероятно важна. В исследовании доказано, что физическая активность оказывает на носителей APOE e4 более выраженный защитный эффект, чем на APOE e2 и APOE e3 с одинаковыми исходными показателями липидного обмена. Верно и обратное: гиподинамия увеличивает риск развития Альгеймера и деменции сильнее всего именно для APOE e4 носителей. Любопытно, что для других людей физическая активность не играет выраженной профилактической роли по отношению к деменции и болезни Альгеймера.

Защищайте себя высокой физической активностью! Защитный эффект физической активности на риск слабоумия в будущем был более значительным у людей с генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера. Среди носителей аллеля APOE-ε4 она была связана с большим снижением количества амилоидных бляшек в мозге. Физические упражнения также были эффективны в обеспечении стабильности когнитивной функции, а здоровье сердца и легких было связано с большим объемом мозга у пациентов на ранней стадии болезни Альцгеймера.

2. Морепродукты.

Точный фактор влияния (омега-3? Минералы? Астаксантин? Таурин?) не установлен. Масштабное когортное исследование, проведенное в Университетском медицинском центре Раша в Чикаго, показало: как минимум одна порция рыбы в неделю, съеденная в пожилом возрасте, может отдалить наступление деменции и болезни Альцгеймера, даже генетически детерминированной. 

Единственная ассоциация, достоверно связыванная с отдалением наступления болезни Альцгеймера у пациентов-носителей гена APOE ε4, увеличивающего риск заболевания, оказалась еженедельной рыбой на столе.Параллельно ученые проверили и связь рыбы с увеличением содержания ртути в организме. Оказалось, что количество ртути в исследованных мозгах пациентов было выше, чем у не употреблявших рыбу, однако найти следы негативного влияния этого количества на здоровье и когнитивные функции не удалось. Ссылка: http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2484683

3. Режим дня и сон.

Проблемы со сном ускоряют развитие болезни Альцгеймера. Исследователи утверждают, что индивидуумы с хроническими нарушениями сна также могут оказаться в группе риска раннего наступления болезни Альцгеймера. Ученые из Университета Темпл Филадельфия опубликовали результаты своего предклинического исследования в журнале Neurobiology of Aging. В начале они сконцентрировали внимание на лонгитюдных исследованиях, которые показали, что индивидуумы с хроническими нарушениями сна часто имеют развившуюся болезнь Альцгеймера. Нарушения сна могут быть вызваны различными факторами, включая работу, стресс, бессонницу. Для дальнейшего изучения вопроса профессор Пратико и его коллеги применили трансгенную модель мыши с болезнью Альцгеймера, которая имела человеческую ДНК и в течение года у которой начали развиваться проблемы с памятью и обучением, что эквивалентно человеку 50-60 лет. Было обнаружено, что мыши с нарушениями и нехваткой сна имели существенные нарушения в области обучения и памяти по сравнению с мышами, которые спали нормально. Более того, к 14-15 месяцам мыши имели патологии мозга, характерные для болезни Альцгеймера: бета-амилоидные бляшки и скопления тау-протеинов.

4. Снижение внешней и внутренней воспалительной нагрузки.

Носители APOE ε4 склонны к более сильной воспалительной реакции. Хроническое воспаление ускоряет нейродегенерацию. Установлено, что каждый пятый случай деменции связан с атмосферным загрязнением. Мелкодисперсные частицы РМ2,5 включают как твердые воздушные загрязнители, так и капельки жидкости. Благодаря размеру (до 2,5 мкм) они легко попадают в наш организм и становятся причиной проблем со здоровьем, вплоть до астмы, сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что проживание в регионах с высоким уровнем атмосферного загрязнения, повышает риск когнитивных нарушений на 81%, развития болезни Альцгеймера - на 92%. Наибольшая частота случаев нейродегенеративных расстройств обнаружилась среди дам с геном APOE ε4, который ассоциируется с болезнью Альцгеймера.

Для проверки этой корреляции ученые провели эксперимент на животной модели: в течение 15 недель 2 группы самок мышей подвергали воздействию частиц РМ2,5. По сравнению с контрольной группой у носителей гена APOE ε4 сформировалось на 60% больше бета-амилоидных бляшек, которые считаются причиной болезни Альцгеймера Это, по мнению исследователей, свидетельствует, что мелкодисперсные частицы усиливают накопление опасного протеина.

Что касается внутренней среды. Любые хронические воспаления существенно ухудшают прогноз. Согласно недавним исследованиям, снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера коррелирует с наличием у пациента пародонтита. Так, согласно данным Института Стоматологии в Королевском колледже Лондона, опубликованным в журнале PLOS One, заболевание десен связывают с шестикратным снижением когнитивных функций (выборка 59 человек, длительность наблюдения 6 месяцев). 

5. Избегать черепно-мозговых травм (ЧМТ).

И видов спорта, где бьют в голову. К сожалению, я все детство отходит на рукопашный бой и много раз получал в голову, даже терял сознание несколько раз. Для моего генотипа это непозволительно. Изучение зависимости исходов ЧМТ разной степени тяжести от особенностей APOE-генотипа показало, что частота неблагоприятных исходов (смерти, вегетативного состояния и глубокой инвалидизации) значительно возрастает у лиц, несущих аллель APOE H4, что особенно четко прослеживается у детей. 

Несколько исследований показали, что APOE H4-положительные больные после ЧМТ имеют более выраженное снижение памяти и худшие результаты нейропсихологического тестирования. Интересны результаты обследования профессиональных спортсменов, подверженных повторным травмам головы.

Эпидемиологические исследования подтвердили, что травма головы с потерей сознания является важным фактором риска болезни Альгеймера. Показано, что при обнаружении на вскрытии структурных проявлений перенесенной ранее ЧМТ высока вероятность наличия у этих же субъектов и Альцеймера в последние годы жизни. Обследование ветеранов Второй мировой войны выявило, что среднетяжелая и тяжелая ЧМТ, перенесенная в молодости, сопряжена с повышенным риском развития болезни Альцгеймера и других деменций при старении 

6. Увеличение когнитивного ресурса.

Риск появления Альцгеймера снижается, если потенциальный больной занимается интеллектуальной активностью, например чтением, игрой в настольные игры, разгадыванием кроссвордов, игрой на музыкальных инструментах, или обыкновенным общением с другими людьми. Это подтверждается теорией Когнитивного Резерва, согласно которой некоторые виды жизнедеятельности приводят к более эффективному нейронному функционированию, что предоставляет человеку некоторый когнитивный резерв, а он, в свою очередь, откладывает начало слабоумия. Обучение откладывает начало Альцгеймера, но не повышает риск ранней смерти после постановки диагноза. Отложить начало болезни может также изучение иностранного языка даже в поздние периоды жизни. В обзоре, опубликованном в 2015 году, канадские исследователи указывают, что психотехники, основанные на практике внимательности, могут препятствовать наступлению мягкого когнитивного нарушения и развитию болезни Альцгеймера.

7. Прочие рекомендации по питанию. 

Макронутриенты. Для носителей разных версий APOE есть свои «идеальные» пропорции макронутриентов. В случае с APOE е4 важен контроль насыщенных жиров. Люди, которые потребляли насыщенные жиры (около 25 г в день и более), были в 2-3 раза более склонны к развитию болезни Альцгеймера, чем те, кто потреблял только половину этого количества. Ограничить продукты с высоким содержанием насыщенных жиров. Для APOE е2 рекомендуются наоборот, низкоуглеводные диеты.

Но эта рекомендация спорная. Так, известно, что насыщенная жирная каприловая кислота, содержащаяся в кокосовом масле, уменьшает количество амилоидных бляшек в нейронах ствола мозга. В процессе метаболизма этого вещества образуются кетоновые тела, участвующие в энергетических процессах головного мозга. Лабораторные эксперименты подкрепляются практикой. Известна книга доктора Мэри Ньюпорт «А если это лекарство?». В ней она описывает наблюдения за своим мужем, страдающим болезнью Альцгеймера. На фоне употребления кокосового масла в течение месяца он стал успешно справляться с простыми психологическими тестами и возобновил своё участие в домашних делах

Металлы. Выбирать поливитамины без содержания железа и меди, и принимать железосодержащие добавки только по назначению врача. Избегать использования посуды, антацидов, пекарского порошка, или других пищевых продуктов, которые способствуют поступлению алюминия в организм

Витамины. Исследования влияния витаминов и минеральных добавок на болезнь не дали никаких особых результатов. В исследовании использовались витамин A, C, E, селен, цинк, а также фолиевая кислота с и без витамина B12. Кроме того, витамин Е повышает риск развития Альцгеймера. В исследованиях фолиевой кислоты (B9) и других витаминов B не было обнаружено никакого воздействия на снижение когнитивных функций.

8. Надежды на лечение.

Хоть препаратов для лечения Альгеймера сейчас нет, комплексный подход может помочь. Программное персонализированое лечение проводили по протоколу MEND (метаболическая оптимизация при нейродегенерации), который разработал один из авторов работы Дейл Бридизен (Dale Bredesen). Он подразумевает тщательную диагностику всех известных метаболических нарушений, которые лежат в основе заболевания и появляются на его фоне, после чего пациенту персонально подбирают их коррекцию. Протокол MEND состоит из 36 пунктов, которые включают глубокую коррекцию диеты, стимуляцию мозга, физические упражнения, нормализацию сна, специфичные фармпрепараты, витамины, фитотерапию и различные дополнительные воздействия, необходимые конкретному пациенту. В процессе лечения назначения корректируют в соответствии с динамикой физиологических показателей больного, что позволяет добиться продолжительного улучшения состояния.

После длительного курса терапии (до 22 месяцев к моменту написания статьи) у всех участников эксперимента наступило выраженное улучшение мыслительных функций, которое отмечали они сами, родственники, коллеги и сиделки. Его подтвердили результаты нейропсихологического тестирования. По словам ученых, степень улучшений значительно превосходила результаты всех известных методов лечения. У одного из пациентов увеличился объем гиппокампа, который до лечения был снижен в результате заболевания. Большинство пациентов снова смогли заниматься повседневными делами, узнавать людей и предметы. Несколько человек вернулись к работе, у одного восстановились навыки игры на гитаре. По результатам обследования два пациента перестали соответствовать диагностическим критериям болезни Альцгеймера и связанных с ней состояний, то есть их состояние вернулось в пределы нормы. По словам Бридизена, его книга с подробным описанием принципов и подходов к коррекции обменных нарушений при нейродегенерации готова к печати и выйдет в свет в 2017 году.