Гистаминовый цикл-3: разрушение гистамина от DAO до HNMT.

Итак, мы разобрались с вопросом повышенного поступления и образования гистамина в организме, теперь нужно обсудить весьма частый вопрос о нарушении разрушения гистамина. Ведь даже при обычном поступлении и образовании гистамина могут проявится признаки его избытка, если система его разрушения не работает адекватно. В организме существует несколько различных механизмов, об особенностях и специфичности которых мы подробно поговорим. Кратко обсудим пищевую и хроническую непереносимость (нарушение толерантности к гистамину), которые возникают вследствие дисбаланса между потреблением гистамина и способностью организма элиминировать его. 

Гистаминовый цикл-3: разрушение гистамина от DAO до HNMT.

Продолжение, начало здесь:

Гистаминовый цикл-2: низкогистаминовая диета, микрофлора, стресс.

Гистаминовый цикл-1: что такое гистамин?

Онлайн курс "Здоровое питание" для самостоятельного изучения - 8 лекций + бонусные видео!

Как можно заметить, гистаминовая непереносимость имеет множественную природу и отображает дисбаланс между накопленным гистамином и способностью организма его метаболизировать. Избыточное накопление гистамина приводит к развитию симптоматики, возникающей за счет связывания его с упомянутыми выше гистаминорецепторами. Наибольшая конентация гистамина в органах, соприкасающихся с внешней средой: коже (главным образом в эпидермисе), желудочно-кишечном тракте, легких. Одним из важных депо гистамина служат тучные клетки и базофилы, где он накапливается в гранулах. Именно поэтому чаще всего мы видим кожные и кишечные проявления непереносимости. Отсутствие толерантности к гистамину вызвано дисбалансом между его синтезом и разрушением. Гистамин может метаболизироваться двумя путями: путем окислительного дезаминирования с участием диаминооксидазы (DAO) (ранее известную как «гистаминаза») и путем метилирования с участием гистамин-N- метилтрансферазы (HNMT). Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям: окисление (30%) и метилирование (70%).

1. Разрушение гистамина диаминоксидазой (DAO).

Посредоством DAO гистамин непосредственно дезаминируется путем окислительного дезаминирования с образованием имидазолацетальдегида с участием фермента диаминооксидазы (DAO, ранее «гистаминаза») гистаминазой до имидазолуксусной кислоты и рибозида имидазолуксусной кислоты. Гистаминаза не является специфическим ферентом и дезаминирует также путресцип, кадаверин и другие биогенные амины (возможность конкуренции за субстрат). Работает этот фермент внеклеточно, он накапливается в мембраноассоциированных везикулярных структурах эпителиальных клеток и высвобождается из них при стимуляции. DAO отвечает за уровень внеклеточного гистамина, который может повышаться после употребления богатой гистамином пищи или активации тучных клеток. Кроме того, отметим, что имидазолуксусная кислота — главный продукт диаминоксидазного пути — обладает выраженной биологической активностью. Как было показано, этот метаболит гистамина ингибирует высвобождение гистаминазы из лейкоцитов, модулирует индуцируемую комплементом функцию лейкоцитов и дей­ствует как хемоаттрактант для лейкоцитов, что позволяет предполагать его роль в воспалительных тканевых реакциях. 

Пищевая непереносимость гистамина (HIT – Histamine Intolerance) возникает при избытке или недостаточной утилизации гистамина организмом в следствии дефицита фермента диаминоксидаза (DAO). Причины снижения активности DAO могут быть разными: генетическая предрасположенность, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, инфекции, паразитарные инвазии, мальабсорбция, дисбактериоз), хронические заболевания почек, вирусные гепатиты, цирроз печени, хроническая крапивница и др.. Возможно угнетение активности DAO другими биогенными аминами, алкоголем или медикаментами. Также активность DAO может уменьшаться при недостаточности кофакторов: витамина В6, С, микроэлементов Cu и Zn. 

Гистамин является естественным, биогенным, амином, который в разных пропорциях встречается в пище. Здоровый человек, употребляя такие продукты, быстро избавится от лишнего гистамина при помощи работы ДАО (диаминоксидазы). Но те, у кого низкий уровень диаминоксидазы, рискуют в прямом смысле «отравиться» гистамином, так как именно эта оксидаза отвечает за метаболизм гистамина. Нехватка этого фермента вызывает в организме реакции, полностью совпадающие по проявлениям с аллергией. Но у 3% населения есть с этим серьёзные проблемы. Их диаминоксидаза не работает должным образом, позволяя гистамину запустить псевдоаллергическую реакцию даже в отсутствие аллергена. В этом случае речь идет не об IgE-обусловленной аллергии, а о непереносимости гистамина. У пациентов с такой патологией отмечаются гиперемия и раздражение кожных покровов, отеки слизистой оболочки носа и ринорея, астма, нарушения функционирования ЖКТ: вздутие живота, диарея, мигрени, нарушения сердечного ритма, нарушения в сердечно-сосудистой системе, вплоть до анафилактического шока, дисменорея (боли при менструации).

2. Разрушение гистамина гистамин-N-метил трансферазой (HNMT) 

HNMT снижает уровень гистамина путем метилирования имидазольного ядра к N4-метилгистамину при участии гистамин-N-метил трансферазы (HNMT), работает этот фермент внутриклеточно. Также N-метилтрансфераза (НМТ), имеет дело с гистамином в центральной нервной системе (ЦНС). Что касается бронхиальной астмы, то имеются данные, что у пациентов с данной патологией обнаружена сниженная активность HNMT, которая является основным ферментом катаболизма гистамина в эпителии бронхов. С другой стороны, фермент HNMT является цитозольным протеином, действие которого проявляется только во внутриклеточном пространстве. Поэтому данные ферменты не конкурируют между собой за субстрат. Ферменты DAO и HNMT при таких условиях не могут компенсировать друг друга, поэтому общая способность к катаболизму гистамина значительно снижается. У пациентов с пищевой аллергией слизистая оболочка кишечника кроме низкой активности DAO характеризуется еще и низкой активностью HNMT. Отметим, что HNMT экспрессируется в толстом кишечнике тоже.

Одним из наиболее распространенных процессов обезврежива­ния веществ в организме является метилирование — введение в молекулу метильных групп. При проблемах с метилированием у человека повышенный уровень гистамина и продукты, вызывающие его повышение, вызываю определенные проблемы. Результаты биопсии толстого кишечника у пациентов с пищевой аллергией показали уменьшение активности HNMT в сочетании со снижением уровня деградации гистамина. Уровни гистамина также связаны с циклом метилирования, метаболическим путём, который необходим для детоксикации и для контроля активности свободных радикалов. Когда гистамин высокий - это признак недостаточного метилирования, а когда гистамин низкий - это избыток метилирования.

Проблема с ферментом HNMT – это проявление более серьезной проблемы с метилированием и процессами детоксикации в организме в целом. Такие симптомы, как боль различной локализации (мышечная, суставная, головная), нарушение терморегуляции, общая слабость, головокружение, повышенная утомляемость, неустойчивое артериальное давление, расстройство стула и другие, могут быть вызваны повышенной концентрацией гистамина во всех тканях организма. Исследователи предложили объединить их в группу заболеваний — синдром центральной гиперчувствительности, или синдром хронического гистаминоза. Напомню, что обезвреживаем мозговой гистамин именно HNMT!

3. Гистамин и N-ацетилтрансфераза 1 и 2 типов (NAT1, NAT2) 

Третьим путем ииактивирования, имеющим значительно меньшее значение по сравнению с двумя первыми, является ацетилирование гистамина с образованием ацетилгистамина. Процесс может проходить как в тканях, так и в кишечнике.. Инактивация гистамина путем ацетилирования или метилирования боковой цепи у человека имеет слабое и несущественное значение для снижения уровня гистамина.

Сравнение ферментов

	DAO	HNMT
Локус	Хромосома 7q35	Хромосома 2q22
Ген	10 kbp, 5 exons, 4 introns	35 kbp, 6 exons
Заболевания, связанные с полиморфизмом по SNPs	Воспалительные и опухолевые болезни кишечника: пищевая аллергия, глютенопатия, болезни Крона, язвенный колит, полипоз	Астма и воспалительные кожные болезни
Белок	Soluble homodimeric glycoprotein of MR 200 000 with subunits of 70–125 kDa; 750 amino acid residues	Soluble, cytosolic protein of MR33 000 with subunits of 29–34 kDa; 292 amino acid residues
Фермент
Группа	Медь содержащие аминооксидазы	Метилтрансферазы
Активная форма	Гомодимер с (Topa quinone)	Мономер
Ферментная кинетика (km)	гистамин, 20 μmol/L	Гистамин, 6–13 μmol/L
	Путресцин, 350 μmol/L	S-аденозил-L-метионин, 6–10 μmmol/L
	Спермидин, 3 mmol/L
Оптимальный для работы фермента pH	7.2	7.5–9.0
Ингибиторы	Медь-хелатирующие агенты, карбонильные агенты aminoguanidine, semibarbacide	Продукты реакции: N-methylhistamine, S-adenosyl-L-homocysteine
		Сульфгидрильные группы: p-chloromercuriobenzoate
Главные места экспрессии	Кишечник, почки, плацента (защита плода от избытка гистамина)	Наивысшие: почки и печень, умеренные: селезенка, толстая кишка, простата, яичники, трахея, бронхи и др.
Хранение	Мембран-связанные пузырьки, выделяются наружу (внеклеточная работа)	Цитоплазма клеток
Функция	Внеклеточное обезвреживание гистамин и других диаминов	Метилирование гистамина

.

Источники:

http://ajcn.nutrition.org/content/85/5/1185.full

https://hackyourgut.com/2017/02/22/hacking-histamine-intolerance-what-you-need-to-know-to-heal/

https://selfhacked.com/2014/08/01/deal-histamine/

http://health-ua.com/stati/allergiya-i-immunologiya/sindrom-narusheniya-tolerantnosti-k-gistaminu-etiologiya-patogenez-klinika-sovremennyie-podhodyi-k-diagnostike-i-lecheniyu.html

http://dao-clinic.ru/page_491.html

https://pishhaizdorove.com/esli-u-vas-allergiya-lechite-kishechnik/

http://www.medinfo.ru/sovety/imm/0503118.phtml

http://histamineintolerance.com.ua/dieta.html

https://www.healthconsc.com/tag/histamine/