Замедленное здоровое старение как экономичная езда на машине.
Старение и рост – это две строны одной медали. Сегодня я раскажу про метафору старения и роста как вождения автомобиля, мы узнаем почему важно уметь грамотно пользоваться педалями газа и тормоза. Начнем: как известно, «старение непосредственно связано с механизмом развития, а именно те же самые факторы, которые обеспечивают развитие продолжают действовать и после его завершения, являясь одновременно и причиной, приводящей к старению». Но человек может управлять скоростью своего старения, так, геронтологи часто говорят о принципиальном различии старения «телеги» от старения «лошади». «Телега» накапливает поломки и перестает выполнять свою функцию. «Лошадь» активно противостоит внутренним поломкам на уровне каждой клетки до тех пор, пока не ломаются сами механизмы борьбы с поломками, которые и называются стрессоустойчивостью. Поэтому настоящей причиной старения является не собственно накопление повреждений клеток, а утрата механизмов борьбы с повреждениями. В сегодняшней статье я продолжаю рассказ теории старения Михаила Благосклонного.
 |
| Замедленное здоровое старение как экономичная езда на машине. |
Продолжение, начало здесь: Здоровое и нездоровое старение: 11 парадоксов.
Педали газ и тормоз.
Представьте себе, что ваша жизнь - это поездка на автомобиле. Заправится можно один раз, больше таких возможностей нет. Ну и заглушить машину тоже нельзя. Управлять вы можете рулем (выбирать, что и чем вам заниматься) и педалями газа и тормоза.
Наше детство - это разгон и переключение скоростей. Многие люди забывают и вовсе переключить скорость и пытаются как можно раньше разогнаться. Разумеется, это приводит к быстрым поломкам. Езда с постоянным втапливанием педали газа тоже опасна и приводит к тому, что бензин сгорает очень быстро. Самый неприятный вариант - это езда с зажатым ручным тормозом и втопленной педалью газа. И таких людей много - те, кто предпочитает гиперстимуляцию.
Для здорового и медленного старения отлично подойдут принципы экономичной езды на машине. Давайте их вспомним, а потом перейдем к более сложным темам. Думаю, что объяснять эти правила не нужно: просто подумайте сами, как вы их можете адаптировать к ритму своей жизни.
Соблюдение дистанции
Если автоводитель держит дистанцию в отношении впереди едущей машины, это дает ему время успеть оценить ситуацию и предвидеть развитие событий. Следуя своему стилю езды можно не только сэкономить горючее и избежать стресса, но и повысить уровень безопасности на дороге. Инструктор Айвис Дрейманис: "Мы проводили специальные тесты, когда водитель сначала преодолевает маршрут в обычном, агрессивном режиме, и в спокойном — со своевременными маневрами и анализом ситуации на дорогах. Разницы во времени фактически нет, либо она несущественна — измеряется в секундах".
Стиль вождения
Движение по возможности должно быть плавным, без резких ускорений и торможений. Чем больше остановок на маршруте, тем выше расход топлива: каждый раз, когда автомобиль трогается с места, расход топлива достигает максимальных показателей. В зависимости от ситуации на дороге можно тормозить двигателем (как правило, это можно сделать, если держать дистанцию). Инструктор Айвис Дрейманис: "Пробок избежать не удастся, однако движение в пробке должно быть плавным, не надо дергаться и газовать. Агрессивное вождение может привести к увеличению расхода горючего на 1/3.
Выбор верной передачи и оборотов двигателя
Экономичная езда — не медленная езда. Большое значение при экономии топлива имеет правильный выбор передач и оборотов двигателя. Следите за тахометром: наименьшее потребление горючего достигается при выборе самой высокой передачи при минимальных, но стабильных оборотах. Если стрелка находится в диапазоне от 1500 до 2500-3000 оборотов, все в порядке. Инструктор Айвис Дрейманис: "Если ситуация требует резкого ускорения, возможно, есть смысл пропускать передачу — например, переключаться со второй на четвертую, или с третьей на пятую". При ускорении, переключайте на более высокую передачу как можно раньше. Более высокая передача при малой скорости уменьшает расход горючего. Если вы будете двигаться со скоростью 70 км/ч на третьей передаче, хотя давно пора уже было включить четвертую, то перерасход бензина у вас будет колоссальный.
Планирование маршрута
Наблюдая за ситуацией на дороге, избегая ненужных маневров и излишнего торможения, водители могут существенно снизить расход топлива. Своевременно планируйте маршрут, выбирая не самый прямой путь, а самые свободные улицы. Каждая лишняя остановка во время движения и лишний запуск двигателя приводят к дополнительному расходу топлива. Инструктор Айвис Дрейманис: "Те, кто регулярно ездит по одному маршруту (например, на работу), возможно, замечают, что даже 10-20 минут значительно влияют на интенсивность движения. Возможно, стоит зафиксировать закономерность и планировать свою поездку на наименее загруженное время".
Сопротивление воздуха
На скорости более 90 км/ч расход топлива растет особенно быстро, и багажник на крыше машины (который на самом деле редко используется по назначению) — дополнительные пол-литра бензина на 100 километров. Что же касается водителей грузовиков, то им стоит использовать массу состава, так как инерция играет большую роль в экономии горючего.
Давление в покрышках
Снижение давления в покрышках затрудняет управление автомобилем, увеличивает риск скольжения, приводит к быстрому изнашиванию шин. Растет и расход топлива. Нормальное давление в покрышках для легкового автомобиля в зависимости от модели колеблется от 1,7 до 2,5 атмосфер. Для грузовой машины, в зависимости от массы, рекомендуемое давление в покрышках — от 6,5 до 9 атмосфер.
Техническое состояние автомобиля
Техосмотр бывает раз в год, но это не повод для того, чтобы не контролировать техническое состояние машины. Если говорить об экономии топлива, то следует удостовериться в том, что тормоза работают должным образом, а с развал-схождением все в порядке.
Лишний груз
Не держите лишние вещи в багажнике и на заднем сидении. Каждые 45 кг дополнительного веса увеличивают расход горючего на 1 – 2 %.
Будьте внимательны к потоку
Если у тебя на заднем бампере «повис» назойливый товарищ, не отпуская газа, чуть прикоснись левой ногой к тормозной педали — просто чтобы зажглись стоп-сигналы. Обычно этого достаточно, чтобы нахал отстал. Помни про «мертвые зоны»: если ты не видишь голову водителя впередиидущего автомобиля в его боковом зеркале, значит, твою машину он тоже не видит. Особенно важно помнить про «мертвые зоны» фур и автобусов. Слишком часты аварии комбинации «фура и маленькая яркая машинка под боком кабины». Лучше не лезть мимо них, когда они перестраиваются, и не стесняться гудеть в критической ситуации.
Наблюдая за ситуацией на дороге, избегая ненужных маневров и излишнего торможения, водители могут существенно снизить расход топлива. Своевременно планируйте маршрут, выбирая не самый прямой путь, а самые свободные улицы. Каждая лишняя остановка во время движения и лишний запуск двигателя приводят к дополнительному расходу топлива. Инструктор Айвис Дрейманис: "Те, кто регулярно ездит по одному маршруту (например, на работу), возможно, замечают, что даже 10-20 минут значительно влияют на интенсивность движения. Возможно, стоит зафиксировать закономерность и планировать свою поездку на наименее загруженное время".
Сопротивление воздуха
На скорости более 90 км/ч расход топлива растет особенно быстро, и багажник на крыше машины (который на самом деле редко используется по назначению) — дополнительные пол-литра бензина на 100 километров. Что же касается водителей грузовиков, то им стоит использовать массу состава, так как инерция играет большую роль в экономии горючего.
Давление в покрышках
Снижение давления в покрышках затрудняет управление автомобилем, увеличивает риск скольжения, приводит к быстрому изнашиванию шин. Растет и расход топлива. Нормальное давление в покрышках для легкового автомобиля в зависимости от модели колеблется от 1,7 до 2,5 атмосфер. Для грузовой машины, в зависимости от массы, рекомендуемое давление в покрышках — от 6,5 до 9 атмосфер.
Техническое состояние автомобиля
Техосмотр бывает раз в год, но это не повод для того, чтобы не контролировать техническое состояние машины. Если говорить об экономии топлива, то следует удостовериться в том, что тормоза работают должным образом, а с развал-схождением все в порядке.
Лишний груз
Не держите лишние вещи в багажнике и на заднем сидении. Каждые 45 кг дополнительного веса увеличивают расход горючего на 1 – 2 %.
Будьте внимательны к потоку
Если у тебя на заднем бампере «повис» назойливый товарищ, не отпуская газа, чуть прикоснись левой ногой к тормозной педали — просто чтобы зажглись стоп-сигналы. Обычно этого достаточно, чтобы нахал отстал. Помни про «мертвые зоны»: если ты не видишь голову водителя впередиидущего автомобиля в его боковом зеркале, значит, твою машину он тоже не видит. Особенно важно помнить про «мертвые зоны» фур и автобусов. Слишком часты аварии комбинации «фура и маленькая яркая машинка под боком кабины». Лучше не лезть мимо них, когда они перестраиваются, и не стесняться гудеть в критической ситуации.
И сколько можно сэкономить?
Вопрос — с учетом экономической ситуации — не праздный. Подсчитать достаточно просто: на 10 000 км легковой автомобиль в среднем тратит около 800 литров горючего, что обходится примерно в 10 500 крон. При экономичной езде потребление топлива можно снизить на 15% и таким образом сэкономить не менее 1500 крон. Водитель грузовика в состоянии сэкономить примерно в четыре раза больше.
Вопрос — с учетом экономической ситуации — не праздный. Подсчитать достаточно просто: на 10 000 км легковой автомобиль в среднем тратит около 800 литров горючего, что обходится примерно в 10 500 крон. При экономичной езде потребление топлива можно снизить на 15% и таким образом сэкономить не менее 1500 крон. Водитель грузовика в состоянии сэкономить примерно в четыре раза больше.
Остановка деления (покой) и клеточное старение.
Для клеток есть разница – быть в покое или быть старыми. Различные повреждения ДНК, цитотоксины, онкогены и прочие повреждающие стимулы могут вызывать как остновку (арест) клеточного цикла, так и клеточное старения. Снижение уровня ростовых факторов приводит к остановке роста клеток (клеточный арест) в G0 фазе (quiescence, покой). Но множество стрессов и травматических факторов остановки клеточного роста приводит к остановке клеток в точке клеточного цикла в G1 и G2 (non-G0 arrest). Также сильные ростовые сигналы приводят к не-G0-остановке. Не-G0-остановка характеризуется одновременно выскими уровнями стимуляторов и супрессанотов роста, активными митогенными путями и устойчивостью к факторам роста.
Во взрослом организме большинство клеток арестованы (не делятся), но они не старые. Без ростовых факторов клетки становятся просто покоящимися: низкий уровень обмена веществ, белкового синтеза и клеточных функций, низкая секреция и отсутствие клеточного роста. Можно сравнить с вождением автомобиля: ростовая стимуляция – это когда вы давите на газ. Когда вы убираете ногу с педали, машина катится и останавливается – это аналог ареста (остановки клеток). Разумеется, эта остановка обратима.
Гиперактивация ростовых путей при заблокированном делении клеток приводит к гипертрофии, хроническому воспалению и гиперсекреции. При этом клетки становятся устойчивыми к действию гормонов и прочих сигналов (резистентность, вроде лептин-резистентности и инсулин-резистентности), что приводит к нарушению механизмов обратной связи и регуляции.
Избыток ростовых факторов, действующих на стареющую клетку – это езда с одновременно зажатыми педалями тормоза и газа. Конфликт между газом и тормозом приводит к потере пролиферативного потенциала (клеточного роста), что замедляет восстановление и приводит к клеточной гиперактивации и клеточной гипертрофии. Клеточная гипертрофия – это уверсальный маркер клеточного старения. Но для организма важнее другое следствие – гиперфункция.
Одновременная стимуляция митоген-активируемых путей и ингибирование циклин-зависимых киназ неизбежно приводят к старению клетки. Модель различает 2 типа остановки клеточного цикла. Первый - выход в фазу покоя (G0), что достигается удалением митогенов и может вести к апоптозу. Второй тип - гипермитогенная остановка, стимулируемая митогенами и приводящая к старению. Концепция гипермитогенной остановки цикла определяет клеточное старение как функционально активное и условно обратимое состояние. Таким образом, для начала процесса клеточного старения необходимо и достаточно наличие двух одновременных событий: стимуляции митоген-активируемых путей и ингибирования CDK.
При нормальной пролиферации расположенные выше (upstream) точки рестрикции (R-point, restriction point) митоген-активируемые пути стимулируют нисходящий (downstream) сигналинг клеточного цикла. В отсутствие upstream митогенных сигналов нисходящие пути ингибируются, и клетки остаются в покое (G0). Наоборот, усиленная экспрессия белков нисходящих путей (онкогенов) может увеличивать апоптоз. Наконец, в присутствии митогенного сигналинга ингибирование клеточного цикла (напрмер, с помощью CDKI) приводит к старению. Следовательно, в то время как индуцированный онкогенами апоптоз связан с "усиленной" пролиферацией, старение связано с "усиленной" остановкой клеточного цикла. Гипермитогенная остановка цикла должна сопровождаться белковым синтезом, т.к. митогены стимулируют не только синтез DNA, но также синтез RNA и белков. Однако остановка клеточного цикла не означает остановку роста, поэтому гипермитогенная остановка сопровождается увеличением размеров клеток, что и наблюдается при клеточном старении.
По теории М. Благосклонного, гиперактивация митоген-стимулируемых путей, особенно пути TOR, приводит к возникновению гипертрофического фенотипа. Обязательным проявлением этого фенотипа является остановка клеточного цикла, т. к. в делящейся клетке клеточный рост будет сбалансирован. Стареющая же клетка растет, но не делится, иными словами, избыточный рост клетки, при митогенной стимуляции, сопряженной с остановкой цикла, ведет к старению. По Благосклонному, гипертрофия клетки - существенный маркер старения. Соответственно, стимуляция роста в сочетании с арестом клеточного цикла провоцирует старение, в то время как состояние покоя (инактивация TOR)предотвращает старение. Возможно это поможет глубже понять процесс клеточного старения и найти точки влияния на него с целью разработки методов борьбы со старением.
В отличие от общепринятого взгляда на старение, как постепенное накопление нарушений и ослабление клеточных и системных функций, Благосклонный считает, что старение организма и возраст-зависимые болезни начинаются с гиперфункций клетки (например, агрегация тромбоцитов, усиление роста клеток и повышение уровня питательных веществ в крови). Старение сопровождается высокой метаболической активностью и морфологическим увеличением клеток, устойчивостью их к апоптозу, гипертрофией и выделением митогенов. У человека классические возрастные изменения включают накопление жира, повышение кровяного давления, содержания глюкозы и липопротеинов, функций тромбоцитов, клеточной гиперплазии и гипертрофии (проявляющихся в доброкачественных опухолях, атеросклерозе, гипертонии, тромбозах).
Даже остеопороз не является проявлением ослабленных функций костной ткани. Напротив, он возникает вследствие гиперфункции остеокластов. Трудно найти старческую болезнь, вызванную первичной потерей пролиферации или снижением функции тканей ("wear and tear"). Успешная трансплантация печени от доноров старше 80 лет указывает на то, что печень не стареет. С возрастом не снижается продукция клеток крови и самообновление эпителиальных клеток. Например, старые люди и животные не умирают от анемии или тромбоцитопении. Неизвестно возрастных болезней, вызванных прекращением клеточных делений. При старении не снижается содержание питательных веществ и гормонов (наоборот, ограничение калорийности пищи и ингибирование сигнальных путей гормонов роста увеличивает продолжительность жизни).
Во взрослом организме большинство клеток арестованы (не делятся), но они не старые. Без ростовых факторов клетки становятся просто покоящимися: низкий уровень обмена веществ, белкового синтеза и клеточных функций, низкая секреция и отсутствие клеточного роста. Можно сравнить с вождением автомобиля: ростовая стимуляция – это когда вы давите на газ. Когда вы убираете ногу с педали, машина катится и останавливается – это аналог ареста (остановки клеток). Разумеется, эта остановка обратима.
Гиперактивация ростовых путей при заблокированном делении клеток приводит к гипертрофии, хроническому воспалению и гиперсекреции. При этом клетки становятся устойчивыми к действию гормонов и прочих сигналов (резистентность, вроде лептин-резистентности и инсулин-резистентности), что приводит к нарушению механизмов обратной связи и регуляции.
 |
| Замедленное здоровое старение как экономичная езда на машине. |
Избыток ростовых факторов, действующих на стареющую клетку – это езда с одновременно зажатыми педалями тормоза и газа. Конфликт между газом и тормозом приводит к потере пролиферативного потенциала (клеточного роста), что замедляет восстановление и приводит к клеточной гиперактивации и клеточной гипертрофии. Клеточная гипертрофия – это уверсальный маркер клеточного старения. Но для организма важнее другое следствие – гиперфункция.
Одновременная стимуляция митоген-активируемых путей и ингибирование циклин-зависимых киназ неизбежно приводят к старению клетки. Модель различает 2 типа остановки клеточного цикла. Первый - выход в фазу покоя (G0), что достигается удалением митогенов и может вести к апоптозу. Второй тип - гипермитогенная остановка, стимулируемая митогенами и приводящая к старению. Концепция гипермитогенной остановки цикла определяет клеточное старение как функционально активное и условно обратимое состояние. Таким образом, для начала процесса клеточного старения необходимо и достаточно наличие двух одновременных событий: стимуляции митоген-активируемых путей и ингибирования CDK.
При нормальной пролиферации расположенные выше (upstream) точки рестрикции (R-point, restriction point) митоген-активируемые пути стимулируют нисходящий (downstream) сигналинг клеточного цикла. В отсутствие upstream митогенных сигналов нисходящие пути ингибируются, и клетки остаются в покое (G0). Наоборот, усиленная экспрессия белков нисходящих путей (онкогенов) может увеличивать апоптоз. Наконец, в присутствии митогенного сигналинга ингибирование клеточного цикла (напрмер, с помощью CDKI) приводит к старению. Следовательно, в то время как индуцированный онкогенами апоптоз связан с "усиленной" пролиферацией, старение связано с "усиленной" остановкой клеточного цикла. Гипермитогенная остановка цикла должна сопровождаться белковым синтезом, т.к. митогены стимулируют не только синтез DNA, но также синтез RNA и белков. Однако остановка клеточного цикла не означает остановку роста, поэтому гипермитогенная остановка сопровождается увеличением размеров клеток, что и наблюдается при клеточном старении.
По теории М. Благосклонного, гиперактивация митоген-стимулируемых путей, особенно пути TOR, приводит к возникновению гипертрофического фенотипа. Обязательным проявлением этого фенотипа является остановка клеточного цикла, т. к. в делящейся клетке клеточный рост будет сбалансирован. Стареющая же клетка растет, но не делится, иными словами, избыточный рост клетки, при митогенной стимуляции, сопряженной с остановкой цикла, ведет к старению. По Благосклонному, гипертрофия клетки - существенный маркер старения. Соответственно, стимуляция роста в сочетании с арестом клеточного цикла провоцирует старение, в то время как состояние покоя (инактивация TOR)предотвращает старение. Возможно это поможет глубже понять процесс клеточного старения и найти точки влияния на него с целью разработки методов борьбы со старением.
Болезни старения – это проблема гиперфункции (избыточного роста и стимуляции).
В отличие от общепринятого взгляда на старение, как постепенное накопление нарушений и ослабление клеточных и системных функций, Благосклонный считает, что старение организма и возраст-зависимые болезни начинаются с гиперфункций клетки (например, агрегация тромбоцитов, усиление роста клеток и повышение уровня питательных веществ в крови). Старение сопровождается высокой метаболической активностью и морфологическим увеличением клеток, устойчивостью их к апоптозу, гипертрофией и выделением митогенов. У человека классические возрастные изменения включают накопление жира, повышение кровяного давления, содержания глюкозы и липопротеинов, функций тромбоцитов, клеточной гиперплазии и гипертрофии (проявляющихся в доброкачественных опухолях, атеросклерозе, гипертонии, тромбозах).
Даже остеопороз не является проявлением ослабленных функций костной ткани. Напротив, он возникает вследствие гиперфункции остеокластов. Трудно найти старческую болезнь, вызванную первичной потерей пролиферации или снижением функции тканей ("wear and tear"). Успешная трансплантация печени от доноров старше 80 лет указывает на то, что печень не стареет. С возрастом не снижается продукция клеток крови и самообновление эпителиальных клеток. Например, старые люди и животные не умирают от анемии или тромбоцитопении. Неизвестно возрастных болезней, вызванных прекращением клеточных делений. При старении не снижается содержание питательных веществ и гормонов (наоборот, ограничение калорийности пищи и ингибирование сигнальных путей гормонов роста увеличивает продолжительность жизни).
Функциональные нарушения в пожилом возрасте, по теории М. Благосклонного, являются вторичными, а гиперфункции - первичными причинами возрастных заболеваний. Например, инфаркты возникают из сочетания коронарного атеросклероза, артериального спазма, тромбоза, гипертонии и гипертрофии миокарда.
Атеросклероз же вызывается пролиферацией и гипертрофией гладко-мышечных клеток артерий и накоплением липидов. Эти же гиперфункции приводят к гипертонии. А гипертрофия сердца связана с повышенной активацией митогенетических путей, таких как PI3K/TOR.
Таким образом, именно гипертрофия, гиперплазия и гиперфункции вызывают ишемию, инфаркты миокарда и инсульты. Блокируя гиперфункции до начала их разрушающего дейтвия, т.е. отключая движущую силу старения, можно предотвратить возраст-зависимые болезни.
Клеточное старение представляет собой ответ клетки на стресс и последствие многократного деления. Возникает арест клеточного цикла и неправильная экспрессия генов с развитием провоспалительного режима. Лучше всего изменения, связанные со старением, понятны на молекулярном уровне.
Клеточное старение (senescence) впервые было обнаружено в культурах клеток и представляет собой необратимую остановку клеточного цикла, запускаемую различными факторами. Существуют доказательства того, что старение- это некий экстренный механизм для защиты от образования опухоли-клетка стареет и не может делиться, а опухолевые клетки, как известно, характеризуются безконтрольным ростом и делением. Но также известно, что старение клеток может приводить к опухолевому процессу и вносит свой вклад в старение всего организма. Накопление стареющих клеток приводит к старению организма вцелом. Многие клетки модифицируют свое окружение, а окружение влияет на другие клетки.
Клеточное старение: противораковый механизм.
Клеточное старение представляет собой ответ клетки на стресс и последствие многократного деления. Возникает арест клеточного цикла и неправильная экспрессия генов с развитием провоспалительного режима. Лучше всего изменения, связанные со старением, понятны на молекулярном уровне.
Клеточное старение (senescence) впервые было обнаружено в культурах клеток и представляет собой необратимую остановку клеточного цикла, запускаемую различными факторами. Существуют доказательства того, что старение- это некий экстренный механизм для защиты от образования опухоли-клетка стареет и не может делиться, а опухолевые клетки, как известно, характеризуются безконтрольным ростом и делением. Но также известно, что старение клеток может приводить к опухолевому процессу и вносит свой вклад в старение всего организма. Накопление стареющих клеток приводит к старению организма вцелом. Многие клетки модифицируют свое окружение, а окружение влияет на другие клетки.
Клеточное старение-это противоопухолевый механизм, провоцирующий старение организма в целом и возникновение возраст-ассоциированных заболеваний через нарушение экспрессии генов и межклеточных сигналов.
Нормальные человеческие клетки в культуре прогрессивно теряют свою способность к репликации, необратимому аресту клеточного цикла- репликативному старению, о котором мы говорили выше. Клеточное старение (senescence) связано со старением на организменном уровне (aging) и представляет собой огромный противоопухолевый механизм. Выяснено, что уровень синтазы жирных кислот и стерол-КоА-десатуразы-1, и в результате этого, в старых клетках образование мононенасыщенных жирных кислот значительно снижено по сравнению с молодыми пролиферирующими фибробластами. Кроме того, было обнаружено снижение de novo синтеза фосфолипидов с сопутствующим повышением образования холестерола в стареющих клетках, по сравнению с молодыми фибробластами. Также, было обнаружено, что экзогенные жирные кислоты преимущественно встраиваются в триацилглицероловый пул стареющих клеток. В стареющих клетках происходят значительные изменения липидного обмена, в основном в синтезе жирных кислот и десатурации, вызванные процессом старения.
Клеточное старение подавляет возникновение рака через арест пролиферации в ответ на онкогенные стимулы, в том числе и генотоксичный стресс. И исследованием этой проблемы, как мы уже выяснили, занимаются многие и многие ученые по всему миру. Недавно группа ученых провела работу по исследованию особенностей секреции стареющих клеток , т.к. с помощью секреции различных регуляторных веществ стареющие клетки могут влиять на другие клетки, запуская их старение. Было показано, что человеческие клетки, стареющие из-за генотоксического стресса, секретируют мириады факторов, связанных с воспалением и малигнизацией (озлокачествлением).
Этот секреторный фенотип, ассоциированный со старением (senescence-associated secretory phenotype (SASP)) развивается медленно в течение нескольких дней после повреждения ДНК агентом достаточной для запуска старения силы (напомним, что речь идет о клетках в культуре). Интересно, что сходный SASP развивался и в нормальных фибробластах, и в нормальном эпителии, и в раковых эпителиальных клетках после генотоксического стресса в культуре, а также in vivo в раковых эпителиальных клетках после лечения пациентов с раком простаты ДНК-повреждающими средствами (химиотерапия). В культивируемых эпителиальных клетках SASP индуцировал эпителиально- мезенхимальный переход и спсобность к инвазии, признаки озлокачествления, с помощью паракринного механизма большей частью связанного с интерлейкинами 6 и 8.
С развитием SASP связаны онкогенная экспрессия RAS, вызывающего генотоксичный стресс и старение в нормальных клетках, и потеря онкосупрессора p53. Все это также обостряет паракринные воздействия SASP. Эти данные наглядно показывают центральный механизм старения вследствие генотоксичного стресса, а, кроме того, взаимосвязанные подавление p53 и активацию RAS, что приводит к развитию возраст-ассоциированного рака из-за изменений тканевого микроокружения.
Сенесцентные клетки с одной стороны выступают в качестве супрессоров опухолей, поскольку необратимо перестают делиться, тем самым снижая риск злокачественной трансформации у молодых людей, а с другой – они характеризуются специфическим метаболизмом, синтезируют многочисленные провоспалительные цитокины, ростовые факторы и протеазы, которые обладают сильным паракринным эффектом, вызывая воспаление и индукцию перерождения соседних предраковых клеток в злокачественные.
Нормальные человеческие клетки в культуре прогрессивно теряют свою способность к репликации, необратимому аресту клеточного цикла- репликативному старению, о котором мы говорили выше. Клеточное старение (senescence) связано со старением на организменном уровне (aging) и представляет собой огромный противоопухолевый механизм. Выяснено, что уровень синтазы жирных кислот и стерол-КоА-десатуразы-1, и в результате этого, в старых клетках образование мононенасыщенных жирных кислот значительно снижено по сравнению с молодыми пролиферирующими фибробластами. Кроме того, было обнаружено снижение de novo синтеза фосфолипидов с сопутствующим повышением образования холестерола в стареющих клетках, по сравнению с молодыми фибробластами. Также, было обнаружено, что экзогенные жирные кислоты преимущественно встраиваются в триацилглицероловый пул стареющих клеток. В стареющих клетках происходят значительные изменения липидного обмена, в основном в синтезе жирных кислот и десатурации, вызванные процессом старения.
Клеточное старение подавляет возникновение рака через арест пролиферации в ответ на онкогенные стимулы, в том числе и генотоксичный стресс. И исследованием этой проблемы, как мы уже выяснили, занимаются многие и многие ученые по всему миру. Недавно группа ученых провела работу по исследованию особенностей секреции стареющих клеток , т.к. с помощью секреции различных регуляторных веществ стареющие клетки могут влиять на другие клетки, запуская их старение. Было показано, что человеческие клетки, стареющие из-за генотоксического стресса, секретируют мириады факторов, связанных с воспалением и малигнизацией (озлокачествлением).
Этот секреторный фенотип, ассоциированный со старением (senescence-associated secretory phenotype (SASP)) развивается медленно в течение нескольких дней после повреждения ДНК агентом достаточной для запуска старения силы (напомним, что речь идет о клетках в культуре). Интересно, что сходный SASP развивался и в нормальных фибробластах, и в нормальном эпителии, и в раковых эпителиальных клетках после генотоксического стресса в культуре, а также in vivo в раковых эпителиальных клетках после лечения пациентов с раком простаты ДНК-повреждающими средствами (химиотерапия). В культивируемых эпителиальных клетках SASP индуцировал эпителиально- мезенхимальный переход и спсобность к инвазии, признаки озлокачествления, с помощью паракринного механизма большей частью связанного с интерлейкинами 6 и 8.
С развитием SASP связаны онкогенная экспрессия RAS, вызывающего генотоксичный стресс и старение в нормальных клетках, и потеря онкосупрессора p53. Все это также обостряет паракринные воздействия SASP. Эти данные наглядно показывают центральный механизм старения вследствие генотоксичного стресса, а, кроме того, взаимосвязанные подавление p53 и активацию RAS, что приводит к развитию возраст-ассоциированного рака из-за изменений тканевого микроокружения.
Сенесцентные клетки с одной стороны выступают в качестве супрессоров опухолей, поскольку необратимо перестают делиться, тем самым снижая риск злокачественной трансформации у молодых людей, а с другой – они характеризуются специфическим метаболизмом, синтезируют многочисленные провоспалительные цитокины, ростовые факторы и протеазы, которые обладают сильным паракринным эффектом, вызывая воспаление и индукцию перерождения соседних предраковых клеток в злокачественные.
Накапливаясь с возрастом, сенесцентные клетки разрушают структуру и функции нормальных тканей. Специфический секреторный фенотип старых клеток – это механизм, обуславливающий и дегенеративные заболевания, и злокачественные новообразования. Важно, что открытия Кампизи до некоторой степени объясняют рецидивы при раковых заболеваниях, ведь, например, при лучевой терапии раковые клетки не только уходят в апоптоз, но и становятся сенесцентными.
Сенесцентными клетки становятся из-за нарушений в геноме и индуцируют репаративные процессы в тканях. Эта идея очень интересна и свидетельствует о том, сколь неоднозначны процессы, протекающие в организме. Возможно, стареющие клетки в какой-то степени обеспечивают адаптацию организма к новой для себя ситуации. Сенесценция - альтернатива апоптозу. Это важно для понимания патогенеза заболеваний. Так, появились данные, что белки тау, характерная особенность нейронов при болезни Альцгеймера, защищают нейроны от апоптоза. Клетка сама себя защищает от гибели. Стареющий организм адаптируется сам к себе, несмотря на деструктивные процессы, связанные с гормональной перестройкой организма, несмотря на разрушительные химические процессы.
Источники:
http://moikompas.ru/compas/arrested_cells
http://m-batin.livejournal.com/144587.html
Сенесцентными клетки становятся из-за нарушений в геноме и индуцируют репаративные процессы в тканях. Эта идея очень интересна и свидетельствует о том, сколь неоднозначны процессы, протекающие в организме. Возможно, стареющие клетки в какой-то степени обеспечивают адаптацию организма к новой для себя ситуации. Сенесценция - альтернатива апоптозу. Это важно для понимания патогенеза заболеваний. Так, появились данные, что белки тау, характерная особенность нейронов при болезни Альцгеймера, защищают нейроны от апоптоза. Клетка сама себя защищает от гибели. Стареющий организм адаптируется сам к себе, несмотря на деструктивные процессы, связанные с гормональной перестройкой организма, несмотря на разрушительные химические процессы.
Источники:
http://moikompas.ru/compas/arrested_cells
http://m-batin.livejournal.com/144587.html
Комментарии